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Advanced Science |?揭示终生饮用尼古丁对小鼠衰老相关运动及代谢功能的动态调控作用
吸烟对健康的严重危害早已为医学界所共识。普通卷烟在燃烧过程中可释放出约4000–7000种化学物质，其中已确认的有害成分超过250种，包括焦油、亚硝胺、多环芳香烃等多种致癌物质。尼古丁作为烟草中的主要生物碱，是导致吸烟成瘾的关键活性成分，每支香烟中含有约8–20毫克尼古丁（占总重量的1–3%），其中约5–15%可被吸入体内，实际摄入量约为1–2毫克/支。可见，尼古丁并不等同于烟草本身。相比烟草燃烧所释放的有害物质，尼古丁本身的毒理机制、长期作用和健康风险具有完全不同的生物学特征。这一区分对于理解新型尼古丁制品（如口含烟、尼古丁贴片或电子烟）的风险评估具有重要意义。
尼古丁通过激活其在体内的主要靶点“尼古丁型乙酰胆碱受体（nAChRs）”发挥生物学效应。该受体是一类五聚体构型的配体门控阳离子通道，哺乳动物体内共表达16种不同亚单位，可组合形成多种功能多样的受体亚型。除了在大脑中枢广泛分布外，nAChRs还存在于内分泌、心血管、消化、运动与免疫系统，参与调控奖赏、认知、学习记忆、情绪、运动控制、代谢平衡及免疫反应等多种生理功能。
虽然尼古丁是烟草成瘾的主要驱动因子，其对健康的长期影响却始终存在争议。既往研究大多集中于短期暴露或单一剂量干预，对于尼古丁在全生命周期中的生物学效应缺乏系统评估。尤其近年来，口含烟、口溶膜等新型口服尼古丁产品在全球范围内迅速流行，并在青少年群体中呈现快速增长趋势，使得厘清长期经口摄入尼古丁对健康的潜在风险显得尤为紧迫和关键重要。
近日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（简称“脑所”）/深港脑科学创新研究院刘欣安/陈祖昕团队发表了一项覆盖小鼠成年后全生命周期的长期监测研究，首次系统揭示了终生饮用尼古丁对小鼠生命健康及代谢功能的动态影响作用，研究成果以Nicotine reprograms aging-related metabolism and protects against motor decline in mice为题，发表于Advanced Science杂志。
本研究采用长达22个月的实验设计，自小鼠8周龄起分别给予0.25 g/L（低剂量）和0.5 g/L（高剂量）尼古丁溶液，模拟人类长期非吸入式尼古丁暴露情景。研究团队在14、18、22和24月龄四个关键时间点，对小鼠进行了系统性、多维度的行为学评估与多组学检测，包括情绪、认知、运动和精细行为学监测、代谢组学分析以及肠道菌群测序，实现了小鼠长程生命周期生理状态的纵向动态追踪（图1）。
研究整合了传统行为学范式与基于人工智能的精细行为组学、血糖与代谢评估、多节点肠道微生物组学以及多器官（血浆、肝脏、胰腺、白色脂肪、骨骼肌、肠道菌群）代谢组学分析；以多时间点、多脏器、多组学指标的综合分析，构建了关于长期口服尼古丁生理效应的前所未有的系统性数据集，为理解尼古丁的长期作用机制提供了坚实基?。ㄍ?）。
与此同时，研究团队针对复杂的系统性衰老进程，开发了创新性的 “行为－-代谢年龄评分系统（BMAge）”，整合了行为学表现与多器官关键代谢物指标，从而能够更精准地量化衰老进程的动态变化。研究显示，长期饮用尼古丁的小鼠代谢评分呈现出特定的变化模式，为系统性衰老评估及干预研究提供了新的科学工具（图3）。
研究发现，长期饮用尼古丁并不显著影响小鼠的学习记忆或血糖代谢，也未观察到对肝脏、胰腺等器官的结构性损伤或免疫抑制。值得关注的是，尼古丁在衰老过程中表现出显著的运动功能保护作用，高剂量组尤为明显，提示其可能具备抗“运动虚弱”的潜在价值。代谢组学分析显示，尼古丁可重塑多个器官的能量与脂类代谢通路，其中白色脂肪组织可能发挥关键调控作用。肠道菌群研究发现，尼古丁可维持Tyzzerella等菌属的稳定丰度。进一步的关联网络分析提示，鞘脂代谢通路的激活可能介导了“肠-—代谢－-运动”调控轴，肠道菌群代谢物富集于鞘脂信号通路，提示尼古丁重塑衰老代谢或通过鞘脂代谢实现。分子信号通路研究进一步表明，尼古丁通过影响鞘磷脂（SM）与神经酰胺（Cer）间的平衡、减少Cer相对积累来重塑能量代谢；鞘磷脂合成酶和中性水解酶参与调控该鞘磷脂-—神经酰胺稳态，最终可能介导尼古丁在衰老过程中对运动功能下降的?；ぷ饔茫ㄍ?）。
本研究首次在规避烟草燃烧产物干扰的条件下，系统揭示了尼古丁通过鞘脂－-能量代谢通路独立调控代谢的潜在机制。然而，研究团队特别强调，本研究采用的是高度纯化的尼古丁溶液，其吸收模式与香烟或其他新型烟草制品存在差异，后者的快速吸收可能带来不同的健康风险，其成瘾性及心血管效应仍需严格评估。
这项工作不仅为理解尼古丁的独立代谢调控作用提供了重要科学依据，也为新型尼古丁制品的长期风险评估与监管政策提供了理论支撑。未来研究可进一步探索“去成瘾化”胆碱能代谢调节剂的开发，以应对人口老龄化与尼古丁制品多样化带来的公共卫生挑战。
中国科学院深圳先进技术研究院脑所刘欣安与陈祖昕为论文共同通讯作者，贾淑慧与景晓源为论文共同第一作者。深圳先进院医药所於邱黎阳课题组、潘藩课题组、医工所王亮课题组，深圳大学苏文课题组，深圳市疾控中心杨细飞团队，武汉大学人民医院曾智团队参与了本项工作。论文还得到了Paul Kenny研究员教授（西奈山医学院）、康利军教授（浙江大学）、王建枝教授（华中科技大学）、钟国平教授（中山大学）、王立平研究员（深圳先进院）等专家的宝贵建议和帮助。
本工作自见刊以来已获得多家新媒体关注，相关解读请以本团队官方信息为准，以免引发公众误读。尼古丁的复杂生物效应仍有待深入探索，本课题组将依托多年研究积累，持续开展系统性、前瞻性的创新研究，力求揭示尼古丁及新型雾化物质在衰老干预与脑代谢健康中的科学规律与潜在价值。
图1：实验设计流程图
图2：研究概述图
图3：本研究新开发的行为-代谢组衰老评分系统
图4：老年小鼠长期口服尼古丁后鞘脂代谢调节示意图
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